固体口服制剂的研发：药学理论与实践

　　第1部分 药物和辅料表征的理论和技术 
　　第1章 固体制剂的溶解度 
　　1.1 引言
　　1.1.1 溶解度在制剂研发中的作用
　　1.1.2 溶解度和溶出速率的基本概念
　　1.2 溶液热力学
　　1.2.1 混合的体积
　　1.2.2 混合焓
　　1.2.3 混合熵变
　　1.2.4 混合自由能
　　1.3 溶解度的理论估算
　　1.3.1 理想溶液
　　1.3.2 结晶效应
　　1.3.3 非理想溶液
　　1.3.4 规则溶液理论
　　1.3.5 水溶液理论
　　1.3.6 一般溶解度方程（GSE）
　　1.4 候选药物的增溶
　　1.4.1 通过控制pH和成盐增加溶解度
　　1.4.2 通过络合作用增溶
　　1.4.3 通过潜溶剂增溶
　　1.4.4 通过表面活性剂增溶（胶束增溶）
　　1.4.5 通过组合方法增溶
　　1.5 溶解度的测定
　　1.5.1 溶质和溶剂的稳定性
　　1.5.2 振荡器和容器
　　1.5.3 过量未溶解溶质的存在
　　1.5.4 平衡的确定
　　1.5.5 相分离
　　1.5.6 溶解相中溶质含量的测定
　　1.5.7 实验条件
　　参考文献
　　第2章 晶体和无定形固体 
　　2.1 引言
　　2.2 固体的定义和分类
　　2.3 热力学和相图
　　2.3.1 多晶型
　　2.3.2 溶剂化物水化物
　　2.3.3 共晶
　　2.3.4 无定形固体
　　2.4 制药相关性和启示
　　2.4.1 溶解度
　　2.4.2 溶出速率和生物利用度
　　2.4.3 吸湿度
　　2.4.4 反应性和化学稳定性
　　2.4.5 机械性能
　　2.5 固体间的转变
　　2.5.1 热诱导
　　2.5.2 蒸气诱导
　　2.5.3 溶剂诱导
　　2.5.4 机械压力诱导
　　2.6 生成固体的方法
　　2.6.1 通过气体
　　2.6.2 通过液体
　　2.6.3 通过固体
　　2.7 无定形药物和固体分散体
　　2.7.1 无定形相的特征
　　2.7.2 无定形固体分散体的特征
　　2.7.3 无定形药物和分散体的结晶
　　2.8 专题
　　2.8.1 多晶型筛选和稳定型筛选
　　2.8.2 高通量结晶技术
　　2.8.3 结晶技术的微型化
　　参考文献
　　第3章 固体表征的分析技术 
　　3.1 引言
　　3.2 分析技术与方法概述
　　3.3 显微镜方法
　　3.3.1 光学显微技术
　　3.3.2 电子显微技术
　　3.4 热分析法
　　3.4.1 差示扫描量热法
　　3.4.2 热重分析法
　　3.4.3 微量量热法
　　3.5 衍射技术
　　3.5.1 单晶X射线衍射
　　3.5.2 粉末X射线衍射483.6 振动光谱
　　3.6.1 红外光谱
　　3.6.2 拉曼光谱
　　3.6.3 近红外光谱
　　3.7 固态核磁共振光谱
　　3.8 吸附技术
　　3.9 其他技术
　　3.1 0通过互补分析技术表征固体
　　3.1 1结论
　　致谢
　　参考文献
　　第4章 盐的筛选：现代制药研究和开发过程中的新挑战和考虑因素 
　　4.1 引言
　　4.2 理论考查
　　4.2.1 pH溶解度曲线以及pKa的作用
　　4.2.2 盐溶解度预测以及原位筛选
　　4.2.3 盐的溶解度和溶出曲线
　　4.2.4 盐在胃肠道中的溶出
　　4.2.5 盐对不同增溶方式的影响
　　4.2.6 盐对化学稳定性的影响
　　4.2.7 盐的潜在缺点604.3 实际因素的考虑
　　4.3.1 原料药性质
　　4.3.2 剂型方面的考虑
　　4.3.3 毒理学
　　4.3.4 盐的筛选和筛选策略
　　4.3.5 盐的自动高通量筛选及其应用
　　4.4 总结
　　参考书目
　　第5章 药物的稳定性及降解研究 
　　5.1 引言
　　5.2 化学稳定性
　　5.2.1 溶液动力学
　　5.2.2 速率方程
　　5.2.3 基元反应及其反应机理
　　5.2.4 典型简单级数动力学
　　5.2.5 复杂反应
　　5.2.6 阿伦尼乌斯方程、碰撞理论和过渡态理论
　　5.2.7 催化剂和催化作用
　　5.2.8 pH速率曲线
　　5.2.9 固相反应动力学
　　5.2.1 0固相动力学模型
　　5.2.1 1影响固相反应动力学的物理参数
　　5.2.1 2湿气的作用
　　5.2.1 3拓扑化学反应
　　5.3 药物降解的共同途径
　　5.3.1 水解反应
　　5.3.2 氧化降解反应
　　5.3.3 光化学降解反应
　　5.3.4 其他降解途径
　　5.4 研究药物化学降解的实验方法
　　5.4.1 溶液热降解研究
　　5.4.2 固相热降解研究
　　5.4.3 氧化降解研究
　　5.4.4 光降解研究
　　5.5 物理稳定性和相变
　　5.5.1 相变的类型
　　5.5.2 相变的机制
　　5.6 制药过程中的相变
　　5.6.1 固体制剂的制备工艺及潜在相变
　　5.6.2 工艺开发中如何预测与避免相变的发生
　　参考文献
　　第6章 辅料相容性 
　　6.1 引言
　　6.2 药物与辅料之间的化学作用
　　6.2.1 水分和微环境pH值的影响
　　6.2.2 与辅料及其杂质的反应
　　6.2.3 稳定剂
　　6.3 现行做法
　　6.3.1 实验设计
　　6.3.2 样品的制备和储存
　　6.3.3 样品分析与数据解释
　　6.4 结论
　　参考文献
　　第7章 扩散理论及其在药剂学中的应用 
　　7.1 引言
　　7.1.1 扩散的基本方程式
　　7.1.2 扩散方程的解
　　7.2 扩散常数及其测定
　　7.2.1 稳态流量法
　　7.2.2 滞留时间法
　　7.2.3 吸附和解吸附法
　　7.3 扩散理论在药剂学中的应用
　　7.3.1 控释
　　7.3.2 粒子的溶出
　　7.3.3 药物的包装
　　7.4 附录
　　7.4.1 误差函数及其应用
　　7.4.2 利用分离变量法求解
　　参考文献
　　第8章 微粒、粉体及压制性质的表征 
　　8.1 引言
　　8.2 粒径表征
　　8.2.1 光学显微镜法
　　8.2.2 扫描电镜
　　8.2.3 筛分法
　　8.2.4 光衍射法
　　8.2.5 粒径表征的重要性
　　8.3 粉体表征
　　8.3.1 密度
　　8.3.2 流动性
　　8.4 压制性质（力学性质）表征
　　8.4.1 重要的力学性质
　　8.4.2 方法回顾
　　8.4.3 准静态试验
　　8.4.4 动态试验
　　8.5 小结
　　参考文献
　　第9章 聚合物的特征和性质 
　　9.1 引言
　　9.1.1 定义、结构以及命名法
　　9.1.2 均聚物和共聚物的种类
　　9.2 口服固体药物中的纤维素衍生物
　　9.3 聚合物材料的基本概念和特征
　　9.3.1 聚合物组成
　　9.3.2 分子量
　　9.3.3 聚合物溶液
　　9.3.4 结构性质关系
　　9.4 小结
　　参考文献
　　第10章 统计学在产品开发中的应用 
　　10.1 引言
　　10.1.1 统计学：决策和风险评估工具
　　10.1.2 不确定性的来源
　　10.1.3 自然（随机）变异
　　10.1.4 系统误差（偏差）和失误
　　10.2 研究数据：数据的种类
　　10.2.1 名义（定类）数据
　　10.2.2 序数数据
　　10.2.3 数值数据
　　10.2.4 连续变化数据和数字陷阱
　　10.3 数据考察：图解法
　　10.3.1 对名义数据作图
　　10.3.2 条形图
　　10.3.3 饼图
　　10.3.4 对单变量数据作图
　　10.3.5 柱状图
　　10.3.6 分位数图
　　10.3.7 箱线图
　　10.3.8 对双变量数据作图
　　10.3.9 含有一个名义变量：条形图、点图和线图
　　10.3.10 含有一个名义变量：箱线图
　　10.3.11 数值变量和随机变量：分位数分位数图
　　10.3.12 两个数值变量：散点图
　　10.3.13 多元数据
　　10.3.14 散点图矩阵
　　10.4 数据分布
　　10.4.1 二项分布
　　10.4.2 泊松分布
　　10.4.3 正态（高斯）分布
　　10.4.4 其他有用的数据分布
　　10.5 定位：集中趋势
　　10.5.1 数据的中心值和离散度举例
　　10.5.2 算术平均数
　　10.5.3 中位数
　　10.6 离散度
　　10.6.1 值域
　　10.6.2 四分位距和中位数、中位数绝对偏差
　　10.6.3 方差与标准偏差
　　10.6.4 变异系数
　　10.6.5 多元协方差及相关性
　　10.6.6 相关性和因果关系
　　10.6.7 误差传递
　　10.7 概率
　　10.7.1 切比雪夫不等式（Chebyshevs inequality）
　　10.7.2 正态分布假设
　　10.8 区间估计
　　10.8.1 置信区间
　　10.8.2 预测区间
　　10.8.3 容忍区间
　　10.8.4 修约
　　10.9 过程建模与实验设计
　　10.9.1 模型、参数和假设
　　10.9.2 置信区间的估算和假设的检测
　　10.9.3 两个过程是不同的还是相同的？
　　10.9.4 更复杂模型
　　10.9.5 回归模型和方差分析
　　10.9.6 含有一个名义因素的单因素方差分析
　　10.9.7 含有两个名义因素的双因素方差分析
　　10.9.8 含有一个连续因素的回归分析
　　10.9.9 含有多个连续因素的回归分析
　　10.9.1 0含有名义变量和连续变量的回归（ANCOVA）
　　10.9.1 1非线性模型
　　10.9.1 2数据探测（数据挖掘）
　　10.9.1 3离群值
　　10.10 测量过程
　　10.10.1 分析化学中的模型和分析方法设计
　　10.10.2 直接测定（滴定法）
　　10.10.3 斜率比测定
　　10.10.4 平行线测定和配体结合法
　　10.10.5 校准直线和校准曲线
　　10.10.6 准确度、精密度、偏差和重大错误
　　10.10.7 偏差的检出和排除
　　10.10.8 精密度
　　10.10.9 短期重现性
　　10.10.10 长期重现性
　　10.10.11 基于含随机变量的方差分析的可靠性分析测量
　　10.10.12 基于初始信息和进程标准测量的可靠性分析
　　10.10.13 报告测量的可靠性
　　10.10.14 多元方法
　　10.11 生产过程
　　10.11.1 可控和不可控因素
　　10.11.2 响应面建模：设计空间
　　10.11.3 经典的因子分析
　　10.11.4 混杂变量：部分析因设计
　　10.11.5 筛选设计
　　10.11.6 田口（Taguchi）设计
　　10.11.7 模型假设
　　10.11.8 选择实验设计
　　10.11.9 数据分析和模型简化
　　10.11.10 优化运算
　　10.11.11 过程的稳定性和能效
　　10.11.12 统计过程的控制
　　10.11.13 应用过程分析技术对生产过程的监控
　　10.11.14 过程“良好”
　　10.12 软件
　　10.13 总结
　　精选书目
　　参考文献
　　第2部分 药物分子和制剂的生物药剂学和药动学评价 
　　第11章 口服药物吸收的基本理论——吸收途径以及
　　影响吸收的物理化学和生物学因素 
　　11.1 口服给药屏障
　　11.1.1 肠道吸收屏障
　　11.1.2 肝脏吸收屏障
　　11.2 药物吸收途径
　　11.2.1 细胞旁路扩散
　　11.2.2 被动扩散
　　11.2.3 载体媒介转运
　　11.2.4 主动转运
　　11.2.5 易化扩散
　　11.3 药物代谢途径
　　11.3.1 Ⅰ相代谢
　　11.3.2 Ⅱ相代谢
　　11.4 药物消除途径
　　11.4.1 P糖蛋白（Pgp）
　　11.4.2 多药耐药相关蛋白（MRPs）
　　11.4.3 有机阴离子转运蛋白（OATs）
　　11.5 酶与外排
　　……

　　在药物制剂中最常用的莫过于固体口服剂型，如片剂、胶囊之类。但要真正做好一种剂型，即便是片剂与胶囊，也绝非是件容易的事。大量具有药理活性的化合物由于其溶解度或渗透度的问题而很难成为药物，尤其很难成为口服药物。而今天，随着医药科学的发展以及临床需求的日益增长，人们希望这些原来很难成为药物的化合物能研发成生物可利用的药物制剂，尤其是口服制剂。无疑这将为防病治病，特别是对一些疑难杂症的防治提供了更多的机会与选择。然而，这对制剂的研发与生产带来了更大的难度与更高的要求。我们的科技人员需要更多更新的知识与技术，包括数学、化学、物理学、生物学、物理化学、生物药学、物理药学等多方面的知识以及综合应用这些知识的能力。这对于从事制剂研究开发及生产的科技人员十分重要。《固体口服制剂的研发：药学理论与实践》恰到好处地将全书分成40个专题，独立成章，从不同的视角，从理论到实践、从研发到生产乃至知识产权的保护及其技巧，全方位地进行详尽的论述。