肿瘤遗传学
目 录内容简介
序
前言
第一篇 肿瘤遗传学基础
第一章 概论
第一节 肿瘤的生物学特征4
一、癌症是体细胞遗传病4
二、癌细胞的恶性生物学特征5
三、癌的单克隆起源和异质性5
第二节 癌变的遗传学途径6
一、概述6
二、癌变途径的获能遗传学事件6
三、癌变途径的失能遗传学事件7
四、癌变遗传学途径的影响或修饰因素8
第三节 肿瘤遗传易感性9
一、概述9
二、把关基因和管护基因10
三、强肿瘤易感性基因与家族性癌综合征11
四、弱肿瘤易感性基因及其与环境的相互作用12
第四节 肿瘤表遗传学13
一、表遗传学的产生和遗传学的发展14
二、转录的表遗传学调节 15
三、肿瘤的表遗传学改变18
四、肿瘤表遗传学研究的应用20
五、存在问题22
第五节 应用前景23
参考文献24
第二章 人类基因突变的本质27
第一节 基因突变的概述27
一、基因突变定义27
二、突变的诱发因素27
三、突变的种类28
四、影响基因突变的因素29
五、基因突变的效应30
第二节 基因突变的种类及其机制30
一、单碱基置换30
二、基因缺失37
三、插入41
四、基因重复42
五、倒位43
六、动态突变44
七、线粒体基因组突变44
第三节 DNA损伤和修复45
一、DNA损伤的产生45
二、损伤修复49
三、损伤的“耐受性”修复52
第四节 基因突变与肿瘤53
第五节 基因突变的检测方法55
参考文献60
第三章 染色体畸变与肿瘤62
第一节 概述63
一、染色体数目畸变63
二、染色体结构畸变和遗传学效应63
第二节 白血病、淋巴瘤的染色体易位66
一、概述66
二、急性淋巴细胞白血病（ALL）和非Hodgkin淋巴瘤67
三、急性髓系白血病（AML）70
四、急性混合型白血病（AML）：MLL融合基因70
五、酪氨酸激酶类癌基因的活化71
第三节 实体瘤的染色体异常73
一、神经系统肿瘤73
二、消化系统肿瘤74
三、呼吸系统肿瘤75
四、生殖系统肿瘤75
五、泌尿系统肿瘤76
六、其他恶性肿瘤77
七、良性肿瘤中的HMGIC基因的重排78
第四节 人类肿瘤的基因扩增79
一、肿瘤细胞的基因扩增现象79
二、基因扩增的机制80
三、基因扩增的生物学意义81
第五节 染色体畸变的研究方法和现状81
一、PCR技术在染色体畸变研究中的应用81
二、细胞培养85
三、染色体显带技术及其高分辨技术85
四、体细胞杂交技术86
五、染色体显微切割技术86
六、荧光原位杂交技术87
七、比较基因组杂交88
参考文献88
第四章 癌基因90
第一节 癌基因的发现90
第二节 原癌基因的激活96
一、原病毒插入96
二、基因扩增96
三、染色体重排97
四、点突变101
第三节 原癌基因的蛋白质产物102
一、生长因子102
二、生长因子受体103
三、非受体酪氨酸蛋白激酶104
四、细胞质衔接子蛋白105
五、具有GTPase活性的蛋白105
六、GTPase交换因子106
七、胞质丝氨酸苏氨酸蛋白激酶106
八、核内蛋白107
第四节 MYC和MYB109
第五节 ERBB111
第六节 癌症基因组学112
一、癌基因的协同作用112
二、癌基因与细胞周期112
三、癌基因与细胞凋亡113
四、癌症基因组学的研究实例113
参考文献114
第五章 肿瘤抑制基因116
第一节 体细胞杂交提供的线索116
第二节 从两次击中理论到RB1基因的分离117
第三节 几种肿瘤抑制基因及其产物118
一、RB1
二、TP53
三、WT1
四、NF1
五、APC和MCC
六、DCC
七、BRCA1和BRCA2
八、TP16和TP15
九、FHIT
十、PTEN
参考文献132
第六章 肿瘤转移相关基因135
第一节 概述135
第二节 肿瘤侵袭转移的细胞学基础136
第三节 肿瘤转移的分子基础141
一、癌基因的变异与肿瘤的进展和转移141
二、肿瘤组织中血管生成的分子机制143
三、肿瘤侵袭的分子机制146
四、肿瘤转移中的相关细胞运动因子151
第四节 促进和抑制肿瘤转移的其他相关基因152
一、促进肿瘤转移的基因152
二、抑制转移的相关基因155
第五节 肿瘤转移相关基因的临床意义161
第六节 展望162
参考文献162
第七章 人类肿瘤的基因扩增166
第一节 概述166
一、基因扩增的生物学意义166
二、基因扩增区的结构167
三、扩增基因在核内的拓扑学168
第二节 人类肿瘤扩增的癌相关基因及其机理168
一、人类肿瘤扩增的癌相关基因168
二、癌相关基因的扩增机制170
第三节 癌相关基因扩增的临床和生物学意义172
一、原癌基因扩增和乳腺癌
二、神经母细胞瘤MYCN原癌基因扩增的临床意义179
三、其他肿瘤的基因扩增180
第四节 检测基因扩增的常用方法180
一、细胞遗传学技术181
二、荧光原位杂交181
三、Southern分析181
四、半定量PCR182
五、比较基因组杂交182
六、发展趋势183
参考文献184
第八章 信号转导与肿瘤188
第一节 概述188
第二节 跨膜信号转导189
一、蛋白酪氨酸激酶受体突变激活与肿瘤189
二、WNT/β联蛋白信号转导途径与肿瘤190
三、转化生长因子TGFβ/SMAD信号转导途径与肿瘤191
四、细胞黏附与肿瘤信号转导194
第三节 细胞内的信号转导途径199
一、MAPK信号转导与肿瘤199
二、PI3K/AKT途径及PTEN201
第四节 肿瘤信号转导网络调控203
参考文献205
第九章 遗传印记与肿瘤210
第一节 正常生物体中的遗传印记现象210
一、生物中的非孟德尔遗传现象210
二、遗传印记的发现211
三、遗传印记的形成与维持215
四、遗传印记的机制216
五、遗传印记的生物学意义218
第二节 肿瘤中的异常遗传印记现象218
一、印记相关的遗传性疾病218
二、肿瘤中遗传印记的证据221
三、遗传印记基因致肿瘤发生的途径224
四、印记缺失与肿瘤225
五、LOI在基因表达和肿瘤细胞生长中的作用226
六、肿瘤中LOI的可能机制227
第三节 遗传印记基因的检测228
第四节 去甲基化与肿瘤治疗229
第五节 表遗传学改变和肿瘤229
一、基因、遗传学和表遗传学229
二、癌变的表遗传学事件230
三、表遗传学研究的应用前景234
参考文献235
第十章 细胞周期与肿瘤240
第一节 历史回顾240
一、生命复制之谜被一层层揭开240
二、肿瘤发生、发展研究与生命复制研究的会合242
三、肿瘤的发生、发展是一个细胞克隆进化的过程243
四、肿瘤是一类细胞周期疾病243
第二节 细胞周期机制的核心——CDK调控机制244
一、细胞周期机制的核心——CDK调控机制244
二、细胞周期蛋白是调控CDK活性的主要成分245
三、Thr 160/Thr 161磷酸化249
四、Thr 14/Tyr 15磷酸化和去磷酸化250
五、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物250
第三节 细胞周期机制的两大功能251
一、细胞周期的启动机制251
二、细胞周期的运行机制253
第四节 肿瘤的细胞周期机制的破坏255
一、细胞周期监控机制破坏256
二、细胞周期驱动机制破坏257
参考文献258
第十一章 细胞凋亡与癌261
第一节 细胞凋亡的概念261
一、细胞凋亡概念的提出261
二、细胞凋亡的特征262
第二节 与细胞凋亡有关的基因及其产物265
一、BCL2家族266
二、胱冬蛋白酶（caspase）家族270
三、APAF1家族273
四、TNF受体家族275
五、IAP家族280
六、MYC281
七、TP53家族281
第三节 细胞凋亡与癌症治疗——放疗与化疗抗性285
参考文献286
第二篇 肿瘤遗传学各论
第十二章 家族性癌综合征291
第一节 常染色体显性遗传性癌综合征291
一、视网膜母细胞瘤291
二、家族性腺瘤性息肉病292
三、多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型294
四、多发性内分泌肿瘤综合征Ⅱ型294
五、Wilms瘤296
第二节 常染色体隐性遗传性癌综合征297
一、Bloom综合征298
二、着色性干皮病298
三、共济失调毛细血管扩张299
四、Werner综合征300
五、Fanconi贫血300
参考文献301
第十三章 大肠癌306
第一节 概论306
一、大肠癌的流行学306
二、大肠癌的风险因素和预防因素308
三、大肠癌的分类310
第二节 遗传性大肠癌313
一、家族性腺瘤性息肉病314
二、遗传性非息肉型结直肠癌317
三、其他与大肠癌发生有关的遗传综合征323
第三节 散发性大肠癌的分子遗传学323
一、肿瘤基因324
二、肿瘤抑制基因324
三、其他遗传变化327
四、大肠癌发生的分子途径和模型329
第四节 大肠癌的遗传标志物及其意义330
第五节 结论和展望333
参考文献333
第十四章 乳腺癌338
第一节 概述338
一、流行特点338
二、发病因素338
三、乳腺癌分型340
第二节 乳腺癌的遗传流行学与分子流行学341
一、致癌物导致早期生物学效应的标志341
二、致癌敏感性的标志物342
第三节 乳腺癌的遗传易感性和发病分子遗传机制344
一、遗传性乳腺癌344
二、散发性乳腺癌346
第四节 乳腺癌的遗传学咨询与对策349
一、发病风险的临床评价349
二、对不同人群不同要求的分析350
三、对高危乳腺癌发病风险人群的处理351
第五节 乳腺癌相关的细胞分子标志物356
第六节 乳腺癌临床研究进展359
一、保乳手术更受重视359
二、乳腺癌前哨淋巴结活检359
三、微转移检测360
四、检测肿瘤生物学标志物指导临床治疗360
五、手术前新辅助化疗的研究360
第七节 展望361
参考文献361
第十五章 食管癌366
第一节 概述366
一、食管癌的流行学366
二、食管癌的分型与分期366
三、癌前病变及早期食管癌的组织学特点367
四、食管癌的病因学367
第二节 食管癌的分子细胞遗传学368
第三节 食管癌相关基因370
一、细胞周期调节 基因370
二、生长因子及其相关基因371
三、黏着分子372
四、凋亡相关基因
五、代谢酶基因372
六、最新发现的食管癌相关基因373
七、其他376
参考文献376
第十六章 原发性肝癌382
第一节 肝癌概述382
一、肝癌的流行学382
二、肝癌的相关病因382
第二节 肝癌的遗传流行学384
一、肝癌的家族聚集384
二、肝癌的种族和群体特征385
第三节 肝癌的遗传学研究386
一、肝癌的细胞遗传学研究386
二、肝癌的分子遗传学研究387
第四节 肝癌的遗传控制393
一、肝癌的遗传监控范围393
二、肝癌的高危人群选择393
三、肝癌遗传预防途径394
参考文献395
第十七章 肺癌396
第一节 肺癌的临床特征与分型396
第二节 肺癌的流行学与病因学396
第三节 遗传病例的连锁分析397
第四节 散发病例的遗传学改变398
一、细胞遗传学改变398
二、微卫星不稳定性399
三、杂合性丢失400
四、癌基因活性的改变401
五、肿瘤抑制基因活性的改变401
第五节 肺癌的遗传易感性402
一、遗传性综合征中肿瘤易感性402
二、脆性部位表达率与肺癌的发生403
三、烟草致癌剂代谢能力的遗传差异与肺癌的发生403
第六节 动物模型在确认肺癌遗传学改变上的意义404
第七节 遗传学改变对肺癌诊断、治疗与预防的意义404
参考文献405
第十八章 胃癌409
第一节 胃癌的流行学与病因学409
一、胃癌的流行学409
二、幽门螺杆菌感染及其他生物因素与胃癌发生的关系410
三、胃癌发生的饮食因素411
四、化学因素在胃癌发生中的作用412
第二节 胃癌的发生过程及病理学分型413
第三节 胃癌癌前病变的遗传学分子改变417
一、胃腺瘤中的遗传学改变417
二、慢性萎缩性胃炎（CAG）中的遗传学改变418
三、从癌前病变到胃癌演进过程中的基因改变419
第四节 胃癌发生的分子基础419
一、胃癌中的肿瘤抑制基因改变420
二、胃癌中细胞周期调节 分子的改变422
三、胃癌中癌基因及蛋白酪氨酸激酶受体的改变423
四、胃癌中转移相关基因的改变426
第五节 胃癌的家族遗传性与易感性427
第六节 胃癌的预防、早诊和预后429
一、胃癌的预防429
二、胃癌的预警分子和早期诊断430
三、胃癌的预后430
第七节 结束语431
参考文献432
第十九章 白血病436
第一节 概述436
第二节 白血病的分子细胞遗传学机制438
一、转录调控基因的异常调节 438
二、酪氨酸激酶引起的癌基因活化453
三、核孔素基因的异常改变455
四、癌基因与肿瘤抑制基因456
第三节 展望457
参考文献458
第二十章 鼻咽癌465
第一节 概述465
第二节 鼻咽癌的遗传流行学465
一、鼻咽癌高发家系466
二、鼻咽癌发病率的种族与人群差异467
第三节 染色体畸变与鼻咽癌469
第四节 鼻咽癌相关基因471
一、细胞原癌基因471
二、肿瘤抑制基因474
三、鼻咽癌相关基因作用机制481
第五节 鼻咽癌易感基因482
第六节 EB病毒与鼻咽癌484
第七节 鼻咽癌的遗传学标志485
第八节 小结485
参考文献485
第三篇 肿瘤防治
第二十一章 肿瘤遗传流行学与遗传咨询493
第一节 肿瘤遗传咨询493
一、概述493
二、初次肿瘤遗传咨询495
三、遗传风险的评估和二次咨询497
四、第二次咨询500
第二节 家族性癌的遗传学测试与遗传咨询501
一、概述502
二、癌相关基因测试的指征502
三、测试前咨询与知情同意503
四、家族性癌综合征的基因测试503
五、测试后咨询504
第三节 家族性癌综合征的管理505
一、家族性癌综合征的遗传学筛查505
二、家族性癌高风险人群的监测506
三、家族性癌的预防507
第四节 肿瘤遗传流行学509
一、概述510
二、肿瘤遗传流行学的常用研究方法511
三、肿瘤遗传流行学514
参考文献516
第二十二章 肿瘤分子流行学520
第一节 概述520
一、分子流行学的研究内容与定义520
二、癌变是一个复杂的多阶段过程521
三、肿瘤基因组流行学的产生523
第二节 生物学标志物524
一、暴露生物学标志物524
二、早期生物学效应的生物学标志物526
第三节 鉴定人癌的病因因子527
一、致癌剂的体内浓度528
二、致癌剂DNA加合物的特征528
三、检测暴露人群的早期生物学效应529
四、在易感亚群中评价病因因子530
第四节 个体癌易感性的影响因素530
一、遗传因素532
二、种族532
三、年龄、性别和健康状况534
四、饮食与营养535
第五节 癌的预防和风险评价536
一、大部分肿瘤可以预防537
二、提供早期警报537
三、重点保护癌易感人群537
四、早期诊断与治疗538
第六节 存在的问题与展望538
一、存在问题538
二、前景539
参考文献539
第二十三章 肿瘤的遗传易感性543
第一节 高度外显的种系突变与肿瘤易感性543
一、肿瘤抑制基因种系突变543
二、DNA修复基因种系突变545
三、癌基因种系突变546
第二节 基因多态与肿瘤易感性547
一、基因[CD*2]环境交互作用与皮肤癌547
二、代谢基因多态性与肿瘤易感性548
三、DNA修复基因多态性与癌症易感性560
四、细胞生长控制基因多态性与癌症易感性565
第三节 癌症遗传易感性种族差异与基因多态568
参考文献569
第二十四章 致癌致突变剂的遗传毒理学576
第一节 概述576
一、遗传毒理学的产生和发展576
二、遗传毒理学的研究内容及其意义576
三、遗传学损伤的类型577
第二节 化学致癌579
一、概述579
二、人类的化学致癌物质581
三、致癌物质的体内代谢582
四、肿瘤促进因子583
第三节 遗传毒理学短期测试583
一、概述583
二、常用的遗传毒理学短期测试法585
三、试验策略和设计590
第四节 化学品对人类遗传和潜在致癌风险的评价592
一、遗传风险的评价592
二、致癌风险的预测595
三、阈值问题596
第五节 人群的生物学监测596
一、人群监测的生物学标志物596
二、生殖细胞的致突变效应597
三、体细胞的致突变效应598
第六节 存在问题与展望599
参考文献600
第二十五章 肿瘤的耐药性603
第一节 多药耐药基因和P糖蛋白604
一、多药耐药基因604
二、P糖蛋白605
三、P糖蛋白介导MDR的机制606
四、P糖蛋白介导MDR的逆转607
第二节 多药耐药相关蛋白607
一、MRP家族607
二、MRP与多药耐药609
三、MRP的抑制剂610
第三节 肺耐药蛋白610
一、肺耐药蛋白的特性610
二、LRP介导耐药的机制611
三、LRP表达的临床意义611
四、LRP与MRP和P糖蛋白的关系612
五、LRP介导多药耐药的逆转613
第四节 乳腺癌耐药蛋白613
一、乳腺癌耐药蛋白的特性613
二、BCRP介导耐药的机制614
三、BCRP介导耐药的逆转策略614
四、展望615
第五节 蛋白激酶C与肿瘤多药耐药615
一、蛋白激酶C的生物学特性615
二、PKC与肿瘤化疗耐药616
第六节 金属硫蛋白617
一、金属硫蛋白的分子特性617
二、MT引起肿瘤耐药的机制618
三、MT与肿瘤的发生618
四、MT高表达的临床意义619
第七节 与耐药619
一、基因的发现与表达 619
二、的生物学功能及其作用机 制620
三、与肿瘤化疗耐药〖JY 。〗620
第八节 基因芯片技术在肿瘤耐药研究中的应用621
一、基因芯片在肿瘤耐药研究中的作用621
二、基因芯片技术在肿瘤耐药研究中的进展621
三、展望623
参考文献624
第二十六章 肿瘤的生物治疗630
第一节 肿瘤生物治疗的基本概念、治疗原理及其种类630
第二节 各种生物疗法对肿瘤的治疗作用及其在肿瘤治疗中的应用631
一、卡介苗等微生物制剂631
二、抗体的导向治疗633
三、细胞因子输注疗法637
四、过继免疫治疗641
五、特异性主动免疫治疗643
六、基因治疗646
第三节 对生物治疗在恶性肿瘤治疗中作用的评价660
参考文献660
第四篇 肿瘤遗传学的研究方法
第二十七章 常用核酸分析技术667
第一节 PCR技术667
一、PCR的基本原理和常规操作667
二、一些衍生PCR技术669
三、PCR技术在临床上应用672
第二节 核酸分子杂交673
一、探针的制备和标记674
二、DNA杂交675
三、RNA印迹杂交和菌落原位杂交677
四、比较基因组杂交678
第三节 核酸序列测定679
一、化学降解法679
二、Sanger酶法的基本原理679
第四节 基因表达系统分析法681
一、基本原理682
二、技术流程682
三、主要试剂和材料684
四、实验方法684
五、SAGE的应用688
参考文献689
第二十八章 生物芯片691
第一节 生物芯片发展简史691
第二节 生物芯片的基本原理和主要技术692
一、原理：分子识别与杂交的规律692
二、关键技术694
第三节 主要技术装置和实验方法697
一、微点阵系统697
二、杂交室（盒）699
三、芯片微阵扫描器699
第四节 生物芯片的应用701
一、DNA测序和突变的研究701
二、基因制图和基因型分型研究703
三、RNA（基因）表达的研究705
四、比较基因组的研究708
五、环境基因组计划研究709
六、群体遗传学和人类进化的研究710
七、对疾病研究的意义713
八、新药发明和开发的研究715
第五节 生物芯片DNA微阵的局限性和存在的问题717
第六节 生物芯片技术的重大意义718
参考文献719
第二十九章 荧光原位杂交技术721
第一节 概述721
第二节 荧光原位杂交探针722
一、探针分类722
二、探针标记方法724
第三节 荧光原位杂交程序725
一、组织细胞制片725
二、杂交前预处理726
三、原位杂交727
四、杂交后洗涤728
五、杂交信号的检测728
六、玻片复染728
七、镜检与结果分析728
八、杂交玻片保存729
第四节 荧光原位杂交与染色体显带729
第五节 荧光原位杂交技术分类及其应用729
一、染色体片杂交730
二、间期细胞杂交730
三、比较基因组杂交731
第六节 荧光原位杂交与流式细胞术及DNA图像分析731
附录一 常用荧光原位杂交程序732
一、探针的标记732
二、杂交混合物的配制733
附录二 荧光原位杂交分析常见问题及可能的解决途径737
参考文献737
第三十章 比较基因组杂交739
第一节 比较基因组杂交的原理740
第二节 比较基因组杂交程序740
一、DNA探针的制备740
二、DNA探针的标记743
三、细胞标本的制备746
四、探针和样品的变性749
五、原位杂交751
六、荧光探针检测751
第三节 结果分析753
第四节 比较基因组杂交技术的应用754
第五节 比较基因组杂交技术的评价755
一、CGH的优点755
二、CGH的不足755
三、与其他方法比较756
四、CGH成像分析的改进757
第六节 展望758
参考文献758
第三十一章 染色体分析技术761
第一节 染色体标本的制备761
一、理论依据761
二、细胞培养762
三、分裂相的捕获762
四、低渗处理763
五、固定763
六、制片763
第二节 染色体显带764
一、G显带764
二、R显带764
三、Q显带765
四、C显带765
五、高分辨显带765
第三节 染色体的识别766
一、染色体的分组766
二、染色体ISCN特征767
三、染色体畸变769
附录 染色体标本制备和显带的操作程序772
一、染色体标本的制备772
二、细胞同步化和高分辨染色体制备773
三、染色体显带774
参考文献775
第三十二章 微核试验777
第一节 概述777
一、微核研究简史777
二、微核形成的细胞动力学778
第二节 哺乳动物骨髓细胞微核试验783
一、基本原理783
二、实验准备783
三、实验程序783
四、阅片与结果评价785
第三节 微量外周血人体内淋巴细胞微核测试法785
一、基本原理785
二、实验准备785
三、实验程序786
四、阅片与结果评价787
第四节 培养人淋巴细胞的胞质分裂阻滞微核试验788
一、基本原理788
二、实验准备788
三、实验程序789
四、阅片与结果评价790
第五节 脱落细胞微核试验790
一、脱落细胞微核试验的常规技术790
二、脱落细胞微核试验的荧光原位杂交技术793
三、脱落细胞微核试验应用的述评794
第六节 微核的流式细胞仪自动化检测794
一、红细胞微核的流式仪自动化检测795
二、有核细胞微核的流式仪自动化检测796
第七节 微核试验的评价和展望799
参考文献
第三十三章 基因工程小鼠803
第一节 概念803
一、基因工程小鼠的分类803
二、基因工程小鼠的应用805
第二节 转基因小鼠的产生807
一、历史背景807
二、产生的过程808
三、几个特殊问题817
第三节 基因剔除小鼠的产生819
一、历史背景819
二、组成型基因剔除小鼠的产生过程821
三、诱导型基因剔除小鼠的产生过程829
四、几个问题831
第四节 基因替换小鼠的产生832
第五节 基因工程小鼠在肿瘤研究中的应用832
一、基因工程小鼠在肿瘤研究中的优势832
二、基因工程小鼠在肿瘤研究中的作用833
三、基因工程小鼠肿瘤模型的发展趋势836
参考文献836
第三十四章 生物信息学在肿瘤研究中的应用841
第一节 与肿瘤研究相关的基本数据库841
第二节 肿瘤相关基因的电脑克隆844
第三节 肿瘤相关的单核苷酸多态性SNP846
第四节 肿瘤组织的基因功能表达谱849
第五节 肿瘤相关蛋白的空间结构模拟和药物设计851
第六节 与肿瘤研究相关的几个重要网站852
参考文献或网站
前言
第一篇 肿瘤遗传学基础
第一章 概论
第一节 肿瘤的生物学特征4
一、癌症是体细胞遗传病4
二、癌细胞的恶性生物学特征5
三、癌的单克隆起源和异质性5
第二节 癌变的遗传学途径6
一、概述6
二、癌变途径的获能遗传学事件6
三、癌变途径的失能遗传学事件7
四、癌变遗传学途径的影响或修饰因素8
第三节 肿瘤遗传易感性9
一、概述9
二、把关基因和管护基因10
三、强肿瘤易感性基因与家族性癌综合征11
四、弱肿瘤易感性基因及其与环境的相互作用12
第四节 肿瘤表遗传学13
一、表遗传学的产生和遗传学的发展14
二、转录的表遗传学调节 15
三、肿瘤的表遗传学改变18
四、肿瘤表遗传学研究的应用20
五、存在问题22
第五节 应用前景23
参考文献24
第二章 人类基因突变的本质27
第一节 基因突变的概述27
一、基因突变定义27
二、突变的诱发因素27
三、突变的种类28
四、影响基因突变的因素29
五、基因突变的效应30
第二节 基因突变的种类及其机制30
一、单碱基置换30
二、基因缺失37
三、插入41
四、基因重复42
五、倒位43
六、动态突变44
七、线粒体基因组突变44
第三节 DNA损伤和修复45
一、DNA损伤的产生45
二、损伤修复49
三、损伤的“耐受性”修复52
第四节 基因突变与肿瘤53
第五节 基因突变的检测方法55
参考文献60
第三章 染色体畸变与肿瘤62
第一节 概述63
一、染色体数目畸变63
二、染色体结构畸变和遗传学效应63
第二节 白血病、淋巴瘤的染色体易位66
一、概述66
二、急性淋巴细胞白血病（ALL）和非Hodgkin淋巴瘤67
三、急性髓系白血病（AML）70
四、急性混合型白血病（AML）：MLL融合基因70
五、酪氨酸激酶类癌基因的活化71
第三节 实体瘤的染色体异常73
一、神经系统肿瘤73
二、消化系统肿瘤74
三、呼吸系统肿瘤75
四、生殖系统肿瘤75
五、泌尿系统肿瘤76
六、其他恶性肿瘤77
七、良性肿瘤中的HMGIC基因的重排78
第四节 人类肿瘤的基因扩增79
一、肿瘤细胞的基因扩增现象79
二、基因扩增的机制80
三、基因扩增的生物学意义81
第五节 染色体畸变的研究方法和现状81
一、PCR技术在染色体畸变研究中的应用81
二、细胞培养85
三、染色体显带技术及其高分辨技术85
四、体细胞杂交技术86
五、染色体显微切割技术86
六、荧光原位杂交技术87
七、比较基因组杂交88
参考文献88
第四章 癌基因90
第一节 癌基因的发现90
第二节 原癌基因的激活96
一、原病毒插入96
二、基因扩增96
三、染色体重排97
四、点突变101
第三节 原癌基因的蛋白质产物102
一、生长因子102
二、生长因子受体103
三、非受体酪氨酸蛋白激酶104
四、细胞质衔接子蛋白105
五、具有GTPase活性的蛋白105
六、GTPase交换因子106
七、胞质丝氨酸苏氨酸蛋白激酶106
八、核内蛋白107
第四节 MYC和MYB109
第五节 ERBB111
第六节 癌症基因组学112
一、癌基因的协同作用112
二、癌基因与细胞周期112
三、癌基因与细胞凋亡113
四、癌症基因组学的研究实例113
参考文献114
第五章 肿瘤抑制基因116
第一节 体细胞杂交提供的线索116
第二节 从两次击中理论到RB1基因的分离117
第三节 几种肿瘤抑制基因及其产物118
一、RB1
二、TP53
三、WT1
四、NF1
五、APC和MCC
六、DCC
七、BRCA1和BRCA2
八、TP16和TP15
九、FHIT
十、PTEN
参考文献132
第六章 肿瘤转移相关基因135
第一节 概述135
第二节 肿瘤侵袭转移的细胞学基础136
第三节 肿瘤转移的分子基础141
一、癌基因的变异与肿瘤的进展和转移141
二、肿瘤组织中血管生成的分子机制143
三、肿瘤侵袭的分子机制146
四、肿瘤转移中的相关细胞运动因子151
第四节 促进和抑制肿瘤转移的其他相关基因152
一、促进肿瘤转移的基因152
二、抑制转移的相关基因155
第五节 肿瘤转移相关基因的临床意义161
第六节 展望162
参考文献162
第七章 人类肿瘤的基因扩增166
第一节 概述166
一、基因扩增的生物学意义166
二、基因扩增区的结构167
三、扩增基因在核内的拓扑学168
第二节 人类肿瘤扩增的癌相关基因及其机理168
一、人类肿瘤扩增的癌相关基因168
二、癌相关基因的扩增机制170
第三节 癌相关基因扩增的临床和生物学意义172
一、原癌基因扩增和乳腺癌
二、神经母细胞瘤MYCN原癌基因扩增的临床意义179
三、其他肿瘤的基因扩增180
第四节 检测基因扩增的常用方法180
一、细胞遗传学技术181
二、荧光原位杂交181
三、Southern分析181
四、半定量PCR182
五、比较基因组杂交182
六、发展趋势183
参考文献184
第八章 信号转导与肿瘤188
第一节 概述188
第二节 跨膜信号转导189
一、蛋白酪氨酸激酶受体突变激活与肿瘤189
二、WNT/β联蛋白信号转导途径与肿瘤190
三、转化生长因子TGFβ/SMAD信号转导途径与肿瘤191
四、细胞黏附与肿瘤信号转导194
第三节 细胞内的信号转导途径199
一、MAPK信号转导与肿瘤199
二、PI3K/AKT途径及PTEN201
第四节 肿瘤信号转导网络调控203
参考文献205
第九章 遗传印记与肿瘤210
第一节 正常生物体中的遗传印记现象210
一、生物中的非孟德尔遗传现象210
二、遗传印记的发现211
三、遗传印记的形成与维持215
四、遗传印记的机制216
五、遗传印记的生物学意义218
第二节 肿瘤中的异常遗传印记现象218
一、印记相关的遗传性疾病218
二、肿瘤中遗传印记的证据221
三、遗传印记基因致肿瘤发生的途径224
四、印记缺失与肿瘤225
五、LOI在基因表达和肿瘤细胞生长中的作用226
六、肿瘤中LOI的可能机制227
第三节 遗传印记基因的检测228
第四节 去甲基化与肿瘤治疗229
第五节 表遗传学改变和肿瘤229
一、基因、遗传学和表遗传学229
二、癌变的表遗传学事件230
三、表遗传学研究的应用前景234
参考文献235
第十章 细胞周期与肿瘤240
第一节 历史回顾240
一、生命复制之谜被一层层揭开240
二、肿瘤发生、发展研究与生命复制研究的会合242
三、肿瘤的发生、发展是一个细胞克隆进化的过程243
四、肿瘤是一类细胞周期疾病243
第二节 细胞周期机制的核心——CDK调控机制244
一、细胞周期机制的核心——CDK调控机制244
二、细胞周期蛋白是调控CDK活性的主要成分245
三、Thr 160/Thr 161磷酸化249
四、Thr 14/Tyr 15磷酸化和去磷酸化250
五、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物250
第三节 细胞周期机制的两大功能251
一、细胞周期的启动机制251
二、细胞周期的运行机制253
第四节 肿瘤的细胞周期机制的破坏255
一、细胞周期监控机制破坏256
二、细胞周期驱动机制破坏257
参考文献258
第十一章 细胞凋亡与癌261
第一节 细胞凋亡的概念261
一、细胞凋亡概念的提出261
二、细胞凋亡的特征262
第二节 与细胞凋亡有关的基因及其产物265
一、BCL2家族266
二、胱冬蛋白酶（caspase）家族270
三、APAF1家族273
四、TNF受体家族275
五、IAP家族280
六、MYC281
七、TP53家族281
第三节 细胞凋亡与癌症治疗——放疗与化疗抗性285
参考文献286
第二篇 肿瘤遗传学各论
第十二章 家族性癌综合征291
第一节 常染色体显性遗传性癌综合征291
一、视网膜母细胞瘤291
二、家族性腺瘤性息肉病292
三、多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型294
四、多发性内分泌肿瘤综合征Ⅱ型294
五、Wilms瘤296
第二节 常染色体隐性遗传性癌综合征297
一、Bloom综合征298
二、着色性干皮病298
三、共济失调毛细血管扩张299
四、Werner综合征300
五、Fanconi贫血300
参考文献301
第十三章 大肠癌306
第一节 概论306
一、大肠癌的流行学306
二、大肠癌的风险因素和预防因素308
三、大肠癌的分类310
第二节 遗传性大肠癌313
一、家族性腺瘤性息肉病314
二、遗传性非息肉型结直肠癌317
三、其他与大肠癌发生有关的遗传综合征323
第三节 散发性大肠癌的分子遗传学323
一、肿瘤基因324
二、肿瘤抑制基因324
三、其他遗传变化327
四、大肠癌发生的分子途径和模型329
第四节 大肠癌的遗传标志物及其意义330
第五节 结论和展望333
参考文献333
第十四章 乳腺癌338
第一节 概述338
一、流行特点338
二、发病因素338
三、乳腺癌分型340
第二节 乳腺癌的遗传流行学与分子流行学341
一、致癌物导致早期生物学效应的标志341
二、致癌敏感性的标志物342
第三节 乳腺癌的遗传易感性和发病分子遗传机制344
一、遗传性乳腺癌344
二、散发性乳腺癌346
第四节 乳腺癌的遗传学咨询与对策349
一、发病风险的临床评价349
二、对不同人群不同要求的分析350
三、对高危乳腺癌发病风险人群的处理351
第五节 乳腺癌相关的细胞分子标志物356
第六节 乳腺癌临床研究进展359
一、保乳手术更受重视359
二、乳腺癌前哨淋巴结活检359
三、微转移检测360
四、检测肿瘤生物学标志物指导临床治疗360
五、手术前新辅助化疗的研究360
第七节 展望361
参考文献361
第十五章 食管癌366
第一节 概述366
一、食管癌的流行学366
二、食管癌的分型与分期366
三、癌前病变及早期食管癌的组织学特点367
四、食管癌的病因学367
第二节 食管癌的分子细胞遗传学368
第三节 食管癌相关基因370
一、细胞周期调节 基因370
二、生长因子及其相关基因371
三、黏着分子372
四、凋亡相关基因
五、代谢酶基因372
六、最新发现的食管癌相关基因373
七、其他376
参考文献376
第十六章 原发性肝癌382
第一节 肝癌概述382
一、肝癌的流行学382
二、肝癌的相关病因382
第二节 肝癌的遗传流行学384
一、肝癌的家族聚集384
二、肝癌的种族和群体特征385
第三节 肝癌的遗传学研究386
一、肝癌的细胞遗传学研究386
二、肝癌的分子遗传学研究387
第四节 肝癌的遗传控制393
一、肝癌的遗传监控范围393
二、肝癌的高危人群选择393
三、肝癌遗传预防途径394
参考文献395
第十七章 肺癌396
第一节 肺癌的临床特征与分型396
第二节 肺癌的流行学与病因学396
第三节 遗传病例的连锁分析397
第四节 散发病例的遗传学改变398
一、细胞遗传学改变398
二、微卫星不稳定性399
三、杂合性丢失400
四、癌基因活性的改变401
五、肿瘤抑制基因活性的改变401
第五节 肺癌的遗传易感性402
一、遗传性综合征中肿瘤易感性402
二、脆性部位表达率与肺癌的发生403
三、烟草致癌剂代谢能力的遗传差异与肺癌的发生403
第六节 动物模型在确认肺癌遗传学改变上的意义404
第七节 遗传学改变对肺癌诊断、治疗与预防的意义404
参考文献405
第十八章 胃癌409
第一节 胃癌的流行学与病因学409
一、胃癌的流行学409
二、幽门螺杆菌感染及其他生物因素与胃癌发生的关系410
三、胃癌发生的饮食因素411
四、化学因素在胃癌发生中的作用412
第二节 胃癌的发生过程及病理学分型413
第三节 胃癌癌前病变的遗传学分子改变417
一、胃腺瘤中的遗传学改变417
二、慢性萎缩性胃炎（CAG）中的遗传学改变418
三、从癌前病变到胃癌演进过程中的基因改变419
第四节 胃癌发生的分子基础419
一、胃癌中的肿瘤抑制基因改变420
二、胃癌中细胞周期调节 分子的改变422
三、胃癌中癌基因及蛋白酪氨酸激酶受体的改变423
四、胃癌中转移相关基因的改变426
第五节 胃癌的家族遗传性与易感性427
第六节 胃癌的预防、早诊和预后429
一、胃癌的预防429
二、胃癌的预警分子和早期诊断430
三、胃癌的预后430
第七节 结束语431
参考文献432
第十九章 白血病436
第一节 概述436
第二节 白血病的分子细胞遗传学机制438
一、转录调控基因的异常调节 438
二、酪氨酸激酶引起的癌基因活化453
三、核孔素基因的异常改变455
四、癌基因与肿瘤抑制基因456
第三节 展望457
参考文献458
第二十章 鼻咽癌465
第一节 概述465
第二节 鼻咽癌的遗传流行学465
一、鼻咽癌高发家系466
二、鼻咽癌发病率的种族与人群差异467
第三节 染色体畸变与鼻咽癌469
第四节 鼻咽癌相关基因471
一、细胞原癌基因471
二、肿瘤抑制基因474
三、鼻咽癌相关基因作用机制481
第五节 鼻咽癌易感基因482
第六节 EB病毒与鼻咽癌484
第七节 鼻咽癌的遗传学标志485
第八节 小结485
参考文献485
第三篇 肿瘤防治
第二十一章 肿瘤遗传流行学与遗传咨询493
第一节 肿瘤遗传咨询493
一、概述493
二、初次肿瘤遗传咨询495
三、遗传风险的评估和二次咨询497
四、第二次咨询500
第二节 家族性癌的遗传学测试与遗传咨询501
一、概述502
二、癌相关基因测试的指征502
三、测试前咨询与知情同意503
四、家族性癌综合征的基因测试503
五、测试后咨询504
第三节 家族性癌综合征的管理505
一、家族性癌综合征的遗传学筛查505
二、家族性癌高风险人群的监测506
三、家族性癌的预防507
第四节 肿瘤遗传流行学509
一、概述510
二、肿瘤遗传流行学的常用研究方法511
三、肿瘤遗传流行学514
参考文献516
第二十二章 肿瘤分子流行学520
第一节 概述520
一、分子流行学的研究内容与定义520
二、癌变是一个复杂的多阶段过程521
三、肿瘤基因组流行学的产生523
第二节 生物学标志物524
一、暴露生物学标志物524
二、早期生物学效应的生物学标志物526
第三节 鉴定人癌的病因因子527
一、致癌剂的体内浓度528
二、致癌剂DNA加合物的特征528
三、检测暴露人群的早期生物学效应529
四、在易感亚群中评价病因因子530
第四节 个体癌易感性的影响因素530
一、遗传因素532
二、种族532
三、年龄、性别和健康状况534
四、饮食与营养535
第五节 癌的预防和风险评价536
一、大部分肿瘤可以预防537
二、提供早期警报537
三、重点保护癌易感人群537
四、早期诊断与治疗538
第六节 存在的问题与展望538
一、存在问题538
二、前景539
参考文献539
第二十三章 肿瘤的遗传易感性543
第一节 高度外显的种系突变与肿瘤易感性543
一、肿瘤抑制基因种系突变543
二、DNA修复基因种系突变545
三、癌基因种系突变546
第二节 基因多态与肿瘤易感性547
一、基因[CD*2]环境交互作用与皮肤癌547
二、代谢基因多态性与肿瘤易感性548
三、DNA修复基因多态性与癌症易感性560
四、细胞生长控制基因多态性与癌症易感性565
第三节 癌症遗传易感性种族差异与基因多态568
参考文献569
第二十四章 致癌致突变剂的遗传毒理学576
第一节 概述576
一、遗传毒理学的产生和发展576
二、遗传毒理学的研究内容及其意义576
三、遗传学损伤的类型577
第二节 化学致癌579
一、概述579
二、人类的化学致癌物质581
三、致癌物质的体内代谢582
四、肿瘤促进因子583
第三节 遗传毒理学短期测试583
一、概述583
二、常用的遗传毒理学短期测试法585
三、试验策略和设计590
第四节 化学品对人类遗传和潜在致癌风险的评价592
一、遗传风险的评价592
二、致癌风险的预测595
三、阈值问题596
第五节 人群的生物学监测596
一、人群监测的生物学标志物596
二、生殖细胞的致突变效应597
三、体细胞的致突变效应598
第六节 存在问题与展望599
参考文献600
第二十五章 肿瘤的耐药性603
第一节 多药耐药基因和P糖蛋白604
一、多药耐药基因604
二、P糖蛋白605
三、P糖蛋白介导MDR的机制606
四、P糖蛋白介导MDR的逆转607
第二节 多药耐药相关蛋白607
一、MRP家族607
二、MRP与多药耐药609
三、MRP的抑制剂610
第三节 肺耐药蛋白610
一、肺耐药蛋白的特性610
二、LRP介导耐药的机制611
三、LRP表达的临床意义611
四、LRP与MRP和P糖蛋白的关系612
五、LRP介导多药耐药的逆转613
第四节 乳腺癌耐药蛋白613
一、乳腺癌耐药蛋白的特性613
二、BCRP介导耐药的机制614
三、BCRP介导耐药的逆转策略614
四、展望615
第五节 蛋白激酶C与肿瘤多药耐药615
一、蛋白激酶C的生物学特性615
二、PKC与肿瘤化疗耐药616
第六节 金属硫蛋白617
一、金属硫蛋白的分子特性617
二、MT引起肿瘤耐药的机制618
三、MT与肿瘤的发生618
四、MT高表达的临床意义619
第七节 与耐药619
一、基因的发现与表达 619
二、的生物学功能及其作用机 制620
三、与肿瘤化疗耐药〖JY 。〗620
第八节 基因芯片技术在肿瘤耐药研究中的应用621
一、基因芯片在肿瘤耐药研究中的作用621
二、基因芯片技术在肿瘤耐药研究中的进展621
三、展望623
参考文献624
第二十六章 肿瘤的生物治疗630
第一节 肿瘤生物治疗的基本概念、治疗原理及其种类630
第二节 各种生物疗法对肿瘤的治疗作用及其在肿瘤治疗中的应用631
一、卡介苗等微生物制剂631
二、抗体的导向治疗633
三、细胞因子输注疗法637
四、过继免疫治疗641
五、特异性主动免疫治疗643
六、基因治疗646
第三节 对生物治疗在恶性肿瘤治疗中作用的评价660
参考文献660
第四篇 肿瘤遗传学的研究方法
第二十七章 常用核酸分析技术667
第一节 PCR技术667
一、PCR的基本原理和常规操作667
二、一些衍生PCR技术669
三、PCR技术在临床上应用672
第二节 核酸分子杂交673
一、探针的制备和标记674
二、DNA杂交675
三、RNA印迹杂交和菌落原位杂交677
四、比较基因组杂交678
第三节 核酸序列测定679
一、化学降解法679
二、Sanger酶法的基本原理679
第四节 基因表达系统分析法681
一、基本原理682
二、技术流程682
三、主要试剂和材料684
四、实验方法684
五、SAGE的应用688
参考文献689
第二十八章 生物芯片691
第一节 生物芯片发展简史691
第二节 生物芯片的基本原理和主要技术692
一、原理：分子识别与杂交的规律692
二、关键技术694
第三节 主要技术装置和实验方法697
一、微点阵系统697
二、杂交室（盒）699
三、芯片微阵扫描器699
第四节 生物芯片的应用701
一、DNA测序和突变的研究701
二、基因制图和基因型分型研究703
三、RNA（基因）表达的研究705
四、比较基因组的研究708
五、环境基因组计划研究709
六、群体遗传学和人类进化的研究710
七、对疾病研究的意义713
八、新药发明和开发的研究715
第五节 生物芯片DNA微阵的局限性和存在的问题717
第六节 生物芯片技术的重大意义718
参考文献719
第二十九章 荧光原位杂交技术721
第一节 概述721
第二节 荧光原位杂交探针722
一、探针分类722
二、探针标记方法724
第三节 荧光原位杂交程序725
一、组织细胞制片725
二、杂交前预处理726
三、原位杂交727
四、杂交后洗涤728
五、杂交信号的检测728
六、玻片复染728
七、镜检与结果分析728
八、杂交玻片保存729
第四节 荧光原位杂交与染色体显带729
第五节 荧光原位杂交技术分类及其应用729
一、染色体片杂交730
二、间期细胞杂交730
三、比较基因组杂交731
第六节 荧光原位杂交与流式细胞术及DNA图像分析731
附录一 常用荧光原位杂交程序732
一、探针的标记732
二、杂交混合物的配制733
附录二 荧光原位杂交分析常见问题及可能的解决途径737
参考文献737
第三十章 比较基因组杂交739
第一节 比较基因组杂交的原理740
第二节 比较基因组杂交程序740
一、DNA探针的制备740
二、DNA探针的标记743
三、细胞标本的制备746
四、探针和样品的变性749
五、原位杂交751
六、荧光探针检测751
第三节 结果分析753
第四节 比较基因组杂交技术的应用754
第五节 比较基因组杂交技术的评价755
一、CGH的优点755
二、CGH的不足755
三、与其他方法比较756
四、CGH成像分析的改进757
第六节 展望758
参考文献758
第三十一章 染色体分析技术761
第一节 染色体标本的制备761
一、理论依据761
二、细胞培养762
三、分裂相的捕获762
四、低渗处理763
五、固定763
六、制片763
第二节 染色体显带764
一、G显带764
二、R显带764
三、Q显带765
四、C显带765
五、高分辨显带765
第三节 染色体的识别766
一、染色体的分组766
二、染色体ISCN特征767
三、染色体畸变769
附录 染色体标本制备和显带的操作程序772
一、染色体标本的制备772
二、细胞同步化和高分辨染色体制备773
三、染色体显带774
参考文献775
第三十二章 微核试验777
第一节 概述777
一、微核研究简史777
二、微核形成的细胞动力学778
第二节 哺乳动物骨髓细胞微核试验783
一、基本原理783
二、实验准备783
三、实验程序783
四、阅片与结果评价785
第三节 微量外周血人体内淋巴细胞微核测试法785
一、基本原理785
二、实验准备785
三、实验程序786
四、阅片与结果评价787
第四节 培养人淋巴细胞的胞质分裂阻滞微核试验788
一、基本原理788
二、实验准备788
三、实验程序789
四、阅片与结果评价790
第五节 脱落细胞微核试验790
一、脱落细胞微核试验的常规技术790
二、脱落细胞微核试验的荧光原位杂交技术793
三、脱落细胞微核试验应用的述评794
第六节 微核的流式细胞仪自动化检测794
一、红细胞微核的流式仪自动化检测795
二、有核细胞微核的流式仪自动化检测796
第七节 微核试验的评价和展望799
参考文献
第三十三章 基因工程小鼠803
第一节 概念803
一、基因工程小鼠的分类803
二、基因工程小鼠的应用805
第二节 转基因小鼠的产生807
一、历史背景807
二、产生的过程808
三、几个特殊问题817
第三节 基因剔除小鼠的产生819
一、历史背景819
二、组成型基因剔除小鼠的产生过程821
三、诱导型基因剔除小鼠的产生过程829
四、几个问题831
第四节 基因替换小鼠的产生832
第五节 基因工程小鼠在肿瘤研究中的应用832
一、基因工程小鼠在肿瘤研究中的优势832
二、基因工程小鼠在肿瘤研究中的作用833
三、基因工程小鼠肿瘤模型的发展趋势836
参考文献836
第三十四章 生物信息学在肿瘤研究中的应用841
第一节 与肿瘤研究相关的基本数据库841
第二节 肿瘤相关基因的电脑克隆844
第三节 肿瘤相关的单核苷酸多态性SNP846
第四节 肿瘤组织的基因功能表达谱849
第五节 肿瘤相关蛋白的空间结构模拟和药物设计851
第六节 与肿瘤研究相关的几个重要网站852
参考文献或网站
目 录内容简介
《现代遗传学丛书：瘤遗传学》是《现代遗传学丛书》之一，是国内首部大型肿瘤遗传学专著，编著者多为这一研究领域的资深学者或活跃在研究一线的中青年专家。《现代遗传学丛书?瘤遗传学》较为全面、及时地反映了学科发展水平，具有较强的实用性和可读性。第一篇为肿瘤遗传学基础，包括癌相关基因和染色体改变，以及肿瘤相关研究的最新进展，如表遗传学和信号转导等；第二篇为肿瘤遗传学各论，重点论述中国人常见的恶性肿瘤，如肺癌、消化系统诸器官癌和乳腺癌等；第三篇为肿瘤预防、早期诊断和治疗的遗传学对策，包括肿瘤遗传流行学、遗传易感性、遗传咨询和生物治疗等；第四篇为研究技术，实用与新技术并重，包括染色体分析、微核试验、比较基因组杂交、基因芯片和生物信息学等。
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