抗肿瘤药物靶点与毒性研究
第1章 绪论001
1.1 抗肿瘤药物研发的历史001
1.2 药物的安全性评估005
1.3 抗肿瘤药物研发展望009
第2章 BCR-ABL抑制剂的药理学机制和安全性011
2.1 BCR-ABL靶点的发现和作用机制 011
2.2 BCR-ABL抑制剂药物 013
2.3 非临床药代动力学和安全性015
2.3.1 伊马替尼 015
2.3.2 尼洛替尼 019
2.3.3 达沙替尼 023
2.3.4 Bosutinib 026
2.3.5 Ponatinib 029
2.3.6 Asciminib031
2.4 临床安全性034
2.4.1 伊马替尼 034
2.4.2 尼洛替尼 034
2.4.3 达沙替尼 035
2.4.4 Bosutinib 035
2.4.5 Ponatinib 036
2.4.6 Asciminib036
2.5 靶点安全性综合分析037
2.5.1 非临床和临床安全性关联分析 037
2.5.2 靶点毒性解析 040
2.6 总结与展望046
参考文献 047
第3章 BTK抑制剂的药理学机制和安全性 049
3.1 BTK靶点作用机制 049
3.1.1 BTK靶点作用机制049
3.1.2 BTK抑制剂适应证051
3.2 BTK抑制剂药物 054
3.2.1 上市药物 054
3.2.2 发展现状 054
3.3 非临床药代动力学和安全性057
3.3.1 伊布替尼 058
3.3.2 阿可替尼 061
3.3.3 泽布替尼 063
3.3.4 Tirabrutinib 065
3.4 临床安全性070
3.4.1 伊布替尼 070
3.4.2 阿可替尼 071
3.4.3 泽布替尼 071
3.4.4 Tirabrutinib071
3.5 靶点安全性综合分析074
3.5.1 非临床和临床安全性关联分析 074
3.5.2 靶点毒性解析 078
3.6 总结与展望082
参考文献 082
第4章 EGFR 抑制剂的药理学机制和安全性 085
4.1 EGFR靶点作用机制085
4.1.1 EGFR的结构和功能 085
4.1.2 EGFR的信号传导 086
4.2 EGFR抑制剂药物087
4.2.1 研究进展 087
4.2.2 上市药物 089
4.3 非临床药代动力学和安全性092
4.3.1 吉非替尼 093
4.3.2 阿法替尼 096
4.3.3 奥希替尼 100
4.3.4 Amivantamab 104
4.4 临床安全性107
4.4.1吉非替尼 107
4.4.2阿法替尼 107
4.4.3 奥希替尼 107
4.4.4 Amivantamab 108
4.5 靶点安全性综合分析110
4.5.1 非临床和临床安全性关联分析 110
4.5.2 靶点毒性解析 112
4.6 总结与展望114
参考文献 115
第5章 HER2 靶向药物的药理学机制和安全性 118
5.1 HER2靶点作用机制118
5.1.1 HER2的分子特征 118
5.1.2 HER2 信号通路的激活 119
5.2 HER2抑制剂药物120
5.2.1 单克隆抗体 120
5.2.2 小分子抑制剂 120
5.2.3 ADC类药物121
5.3 非临床药代动力学和安全性124
5.3.1 拉帕替尼 124
5.3.2 奈拉替尼 129
5.3.3 曲妥珠单抗 131
5.3.4 帕妥珠单抗 133
5.3.5 恩美曲妥珠单抗 134
5.3.6 德曲妥珠单抗 137
5.4 临床安全性139
5.4.1 拉帕替尼 139
5.4.2 奈拉替尼 141
5.4.3 曲妥珠单抗 142
5.4.4 帕妥珠单抗 142
5.4.5 恩美曲妥珠单抗 142
5.4.6 德曲妥珠单抗 143
5.5 靶点安全性综合分析143
5.5.1 非临床和临床安全性关联分析 144
5.5.2 靶点毒性解析 147
5.6 总结与展望148
参考文献 148
第6章 FGFR抑制剂的药理学机制和安全性 152
6.1 FGFR靶点作用机制152
6.1.1 FGFR靶点简介 152
6.1.2 FGFR靶点与肿瘤 153
6.2 FGFR抑制剂药物155
6.2.1 非选择性 FGFR 抑制剂 155
6.2.2 选择性 FGFR抑制剂 156
6.3 非临床药代动力学及安全性159
6.3.1 Erdafitinib 159
6.3.2 佩米替尼 161
6.3.3 Infigratinib 163
6.4 临床安全性164
6.4.1 Erdafitinib 164
6.4.2 佩米替尼 164
6.4.3 Infigratinib 165
6.5 FGFR靶点安全性综合分析166
6.5.1 非临床和临床安全性关联分析 166
6.5.2 靶点毒性解析 168
6.6 总结与展望170
参考文献 173
第7章 VEGF/VEGFR抑制剂的药理学机制和安全性 174
7.1 VEGF&VEGFR靶点作用机制 174
7.1.1 VEGF&.VEGFR蛋白结构和作用机制174
7.1.2 VEGF/VEGFR结合 175
7.1.3 VEGF/VEGFR 通路抑制 175
7.1.4 靶点与适应证 177
7.2 VEGF/VEGFR抑制剂药物179
7.2.1 蛋白质疗法的VEGF/VEGFR 抑制剂 179
7.2.2 靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂 184
7.3 非临床药代动力学和安全性184
7.3.1 贝伐珠单抗 184
7.3.2 雷莫西尤单抗 184
7.3.3 舒尼替尼 186
7.3.4 索拉非尼 188
7.3.5 培唑帕尼 190
7.3.6阿昔替尼 192
7.4 临床安全性194
7.4.1 贝伐珠单抗 194
7.4.2雷莫西尤单抗 195
7.4.3 Vandetanib 197
7.4.4 索拉非尼 197
7.4.5 舒尼替尼 198
7.4.6 阿昔替尼 198
7.4.7 仑伐替尼 199
7.4.8 Tivozanib 199
7.4.9 培唑帕尼 199
7.5 靶点安全性综合分析200
7.5.1 非临床和临床安全性关联分析 200
7.5.2 靶点毒性解析 207
7.6 总结与展望208
参考文献 208
第8章 MET抑制剂的药理学机制和安全性 210
8.1 MET靶点作用机制 210
8.1.1 MET外显子14跳跃突变 211
8.1.2 MET扩增212
8.1.3 MET蛋白过度表达212
8.2 MET抑制剂药物 212
8.2.1 Tepotinib 215
8.2.2 Capmatinib 215
8.2.3 赛沃替尼 215
8.3 非临床药代动力学和安全性216
8.3.1 Tepotinib 216
8.3.2 Capmatinib 218
8.3.3 赛沃替尼 220
8.4 临床安全性221
8.4.1 Tepotinib 221
8.4.2 Capmatinib 221
8.4.3 赛沃替尼 222
8.5 靶点安全性综合分析223
8.5.1 非临床和临床安全性关联分析 223
8.5.2 MET抑制剂毒性解析223
8.6 总结与展望225
参考文献 228
第9章 ALK抑制剂的药理学机制和安全性 231
9.1 ALK靶点作用机制 231
9.1.1 ALK结构231
9.1.2 ALK基因变异231
9.1.3 EML4-ALK与NSCLC 232
9.2 ALK抑制剂药物 234
9.2.1 研究进展 234
9.2.2 上市药物 234
9.2.3 耐药机制 239
9.3 非临床药代动力学及安全性240
9.3.1克唑替尼 240
9.3.2 塞瑞替尼 242
9.3.3阿来替尼 244
9.3.4 洛拉替尼 246
9.4 临床安全性248
9.4.1 克唑替尼 248
9.4.2 塞瑞替尼 248
9.4.3 阿来替尼 249
9.4.4 洛拉替尼 249
9.5 靶点安全性综合分析250
9.5.1 非临床和临床安全性关联分析 250
9.5.2 靶点毒性解析 252
9.6 总结与展望254
参考文献 255
第10章 FLT3 抑制剂的药理学机制和安全性257
10.1 FLT3靶点作用机制 257
10.1.1 FLT3 结构 257
10.1.2 FLT3基因突变 258
10.2 FLT3抑制剂药物 258
10.3 非临床药代动力学和安全性 260
10.3.1 米哚妥林 260
10.3.2 吉瑞替尼 263
10.3.3 Quizartinib 264
10.4 临床安全性 267
10.4.1 米哚妥林 267
10.4.2吉瑞替尼 268
10.4.3 Quizartinib 268
10.5 靶点安全性综合分析 269
10.5.1 非临床和临床安全性关联分析 269
10.5.2 FLT3抑制剂毒性解析 270
10.6 总结与展望 271
参考文献 271
第11章 KRAS抑制剂的药理学机制和安全性 275
11.1 KRAS靶点作用机制 275
11.1.1 KRAS蛋白结构 276
11.1.2 KRAS相关的信号通路 277
11.1.3 KRAS突变与肿瘤 279
11.1.4 KRAS抑制剂的药物研发策略 279
11.2 KRAS抑制剂药物 280
11.2.1 研究进展 280
11.2.2 上市药物 283
11.2.3 耐药机制 285
11.3 非临床药代动力学和安全性 287
11.3.1 Sotorasib 287
11.3.2 Adagrasib 290
11.4 临床安全性 293
11.4.1 Sotorasib 293
11.4.2 Adagrasib294
11.5 靶点安全性综合分析 295
11.5.1 非临床和临床安全性关联分析 295
11.5.2 靶点毒性分析 297
11.6 总结与展望 299
参考文献 301
第12章 BRAF 抑制剂药理学机制和安全性 305
12.1 BRAF靶点作用机制 305
12.1.1 MAPK信号转导通路305
12.1.2 ERK1/2信号通路 306
12.1.3 BRAF靶点 307
12.2 BRAF抑制剂药物 310
12.3 非临床药代动力学和安全性 312
12.3.1 维莫非尼 312
12.3.2 达拉非尼 313
12.3.3 Encorafenib 315
12.4 临床安全性 317
12.4.1 维莫非尼 317
12.4.2 达拉非尼 318
12.4.3 Encorafenib 318
12.5 靶点安全性综合分析 319
12.5.1 非临床和临床安全性关联分析 319
12.5.2 靶点毒性解析 320
12.6 总结与展望 322
参考文献 323
......
1.1 抗肿瘤药物研发的历史001
1.2 药物的安全性评估005
1.3 抗肿瘤药物研发展望009
第2章 BCR-ABL抑制剂的药理学机制和安全性011
2.1 BCR-ABL靶点的发现和作用机制 011
2.2 BCR-ABL抑制剂药物 013
2.3 非临床药代动力学和安全性015
2.3.1 伊马替尼 015
2.3.2 尼洛替尼 019
2.3.3 达沙替尼 023
2.3.4 Bosutinib 026
2.3.5 Ponatinib 029
2.3.6 Asciminib031
2.4 临床安全性034
2.4.1 伊马替尼 034
2.4.2 尼洛替尼 034
2.4.3 达沙替尼 035
2.4.4 Bosutinib 035
2.4.5 Ponatinib 036
2.4.6 Asciminib036
2.5 靶点安全性综合分析037
2.5.1 非临床和临床安全性关联分析 037
2.5.2 靶点毒性解析 040
2.6 总结与展望046
参考文献 047
第3章 BTK抑制剂的药理学机制和安全性 049
3.1 BTK靶点作用机制 049
3.1.1 BTK靶点作用机制049
3.1.2 BTK抑制剂适应证051
3.2 BTK抑制剂药物 054
3.2.1 上市药物 054
3.2.2 发展现状 054
3.3 非临床药代动力学和安全性057
3.3.1 伊布替尼 058
3.3.2 阿可替尼 061
3.3.3 泽布替尼 063
3.3.4 Tirabrutinib 065
3.4 临床安全性070
3.4.1 伊布替尼 070
3.4.2 阿可替尼 071
3.4.3 泽布替尼 071
3.4.4 Tirabrutinib071
3.5 靶点安全性综合分析074
3.5.1 非临床和临床安全性关联分析 074
3.5.2 靶点毒性解析 078
3.6 总结与展望082
参考文献 082
第4章 EGFR 抑制剂的药理学机制和安全性 085
4.1 EGFR靶点作用机制085
4.1.1 EGFR的结构和功能 085
4.1.2 EGFR的信号传导 086
4.2 EGFR抑制剂药物087
4.2.1 研究进展 087
4.2.2 上市药物 089
4.3 非临床药代动力学和安全性092
4.3.1 吉非替尼 093
4.3.2 阿法替尼 096
4.3.3 奥希替尼 100
4.3.4 Amivantamab 104
4.4 临床安全性107
4.4.1吉非替尼 107
4.4.2阿法替尼 107
4.4.3 奥希替尼 107
4.4.4 Amivantamab 108
4.5 靶点安全性综合分析110
4.5.1 非临床和临床安全性关联分析 110
4.5.2 靶点毒性解析 112
4.6 总结与展望114
参考文献 115
第5章 HER2 靶向药物的药理学机制和安全性 118
5.1 HER2靶点作用机制118
5.1.1 HER2的分子特征 118
5.1.2 HER2 信号通路的激活 119
5.2 HER2抑制剂药物120
5.2.1 单克隆抗体 120
5.2.2 小分子抑制剂 120
5.2.3 ADC类药物121
5.3 非临床药代动力学和安全性124
5.3.1 拉帕替尼 124
5.3.2 奈拉替尼 129
5.3.3 曲妥珠单抗 131
5.3.4 帕妥珠单抗 133
5.3.5 恩美曲妥珠单抗 134
5.3.6 德曲妥珠单抗 137
5.4 临床安全性139
5.4.1 拉帕替尼 139
5.4.2 奈拉替尼 141
5.4.3 曲妥珠单抗 142
5.4.4 帕妥珠单抗 142
5.4.5 恩美曲妥珠单抗 142
5.4.6 德曲妥珠单抗 143
5.5 靶点安全性综合分析143
5.5.1 非临床和临床安全性关联分析 144
5.5.2 靶点毒性解析 147
5.6 总结与展望148
参考文献 148
第6章 FGFR抑制剂的药理学机制和安全性 152
6.1 FGFR靶点作用机制152
6.1.1 FGFR靶点简介 152
6.1.2 FGFR靶点与肿瘤 153
6.2 FGFR抑制剂药物155
6.2.1 非选择性 FGFR 抑制剂 155
6.2.2 选择性 FGFR抑制剂 156
6.3 非临床药代动力学及安全性159
6.3.1 Erdafitinib 159
6.3.2 佩米替尼 161
6.3.3 Infigratinib 163
6.4 临床安全性164
6.4.1 Erdafitinib 164
6.4.2 佩米替尼 164
6.4.3 Infigratinib 165
6.5 FGFR靶点安全性综合分析166
6.5.1 非临床和临床安全性关联分析 166
6.5.2 靶点毒性解析 168
6.6 总结与展望170
参考文献 173
第7章 VEGF/VEGFR抑制剂的药理学机制和安全性 174
7.1 VEGF&VEGFR靶点作用机制 174
7.1.1 VEGF&.VEGFR蛋白结构和作用机制174
7.1.2 VEGF/VEGFR结合 175
7.1.3 VEGF/VEGFR 通路抑制 175
7.1.4 靶点与适应证 177
7.2 VEGF/VEGFR抑制剂药物179
7.2.1 蛋白质疗法的VEGF/VEGFR 抑制剂 179
7.2.2 靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂 184
7.3 非临床药代动力学和安全性184
7.3.1 贝伐珠单抗 184
7.3.2 雷莫西尤单抗 184
7.3.3 舒尼替尼 186
7.3.4 索拉非尼 188
7.3.5 培唑帕尼 190
7.3.6阿昔替尼 192
7.4 临床安全性194
7.4.1 贝伐珠单抗 194
7.4.2雷莫西尤单抗 195
7.4.3 Vandetanib 197
7.4.4 索拉非尼 197
7.4.5 舒尼替尼 198
7.4.6 阿昔替尼 198
7.4.7 仑伐替尼 199
7.4.8 Tivozanib 199
7.4.9 培唑帕尼 199
7.5 靶点安全性综合分析200
7.5.1 非临床和临床安全性关联分析 200
7.5.2 靶点毒性解析 207
7.6 总结与展望208
参考文献 208
第8章 MET抑制剂的药理学机制和安全性 210
8.1 MET靶点作用机制 210
8.1.1 MET外显子14跳跃突变 211
8.1.2 MET扩增212
8.1.3 MET蛋白过度表达212
8.2 MET抑制剂药物 212
8.2.1 Tepotinib 215
8.2.2 Capmatinib 215
8.2.3 赛沃替尼 215
8.3 非临床药代动力学和安全性216
8.3.1 Tepotinib 216
8.3.2 Capmatinib 218
8.3.3 赛沃替尼 220
8.4 临床安全性221
8.4.1 Tepotinib 221
8.4.2 Capmatinib 221
8.4.3 赛沃替尼 222
8.5 靶点安全性综合分析223
8.5.1 非临床和临床安全性关联分析 223
8.5.2 MET抑制剂毒性解析223
8.6 总结与展望225
参考文献 228
第9章 ALK抑制剂的药理学机制和安全性 231
9.1 ALK靶点作用机制 231
9.1.1 ALK结构231
9.1.2 ALK基因变异231
9.1.3 EML4-ALK与NSCLC 232
9.2 ALK抑制剂药物 234
9.2.1 研究进展 234
9.2.2 上市药物 234
9.2.3 耐药机制 239
9.3 非临床药代动力学及安全性240
9.3.1克唑替尼 240
9.3.2 塞瑞替尼 242
9.3.3阿来替尼 244
9.3.4 洛拉替尼 246
9.4 临床安全性248
9.4.1 克唑替尼 248
9.4.2 塞瑞替尼 248
9.4.3 阿来替尼 249
9.4.4 洛拉替尼 249
9.5 靶点安全性综合分析250
9.5.1 非临床和临床安全性关联分析 250
9.5.2 靶点毒性解析 252
9.6 总结与展望254
参考文献 255
第10章 FLT3 抑制剂的药理学机制和安全性257
10.1 FLT3靶点作用机制 257
10.1.1 FLT3 结构 257
10.1.2 FLT3基因突变 258
10.2 FLT3抑制剂药物 258
10.3 非临床药代动力学和安全性 260
10.3.1 米哚妥林 260
10.3.2 吉瑞替尼 263
10.3.3 Quizartinib 264
10.4 临床安全性 267
10.4.1 米哚妥林 267
10.4.2吉瑞替尼 268
10.4.3 Quizartinib 268
10.5 靶点安全性综合分析 269
10.5.1 非临床和临床安全性关联分析 269
10.5.2 FLT3抑制剂毒性解析 270
10.6 总结与展望 271
参考文献 271
第11章 KRAS抑制剂的药理学机制和安全性 275
11.1 KRAS靶点作用机制 275
11.1.1 KRAS蛋白结构 276
11.1.2 KRAS相关的信号通路 277
11.1.3 KRAS突变与肿瘤 279
11.1.4 KRAS抑制剂的药物研发策略 279
11.2 KRAS抑制剂药物 280
11.2.1 研究进展 280
11.2.2 上市药物 283
11.2.3 耐药机制 285
11.3 非临床药代动力学和安全性 287
11.3.1 Sotorasib 287
11.3.2 Adagrasib 290
11.4 临床安全性 293
11.4.1 Sotorasib 293
11.4.2 Adagrasib294
11.5 靶点安全性综合分析 295
11.5.1 非临床和临床安全性关联分析 295
11.5.2 靶点毒性分析 297
11.6 总结与展望 299
参考文献 301
第12章 BRAF 抑制剂药理学机制和安全性 305
12.1 BRAF靶点作用机制 305
12.1.1 MAPK信号转导通路305
12.1.2 ERK1/2信号通路 306
12.1.3 BRAF靶点 307
12.2 BRAF抑制剂药物 310
12.3 非临床药代动力学和安全性 312
12.3.1 维莫非尼 312
12.3.2 达拉非尼 313
12.3.3 Encorafenib 315
12.4 临床安全性 317
12.4.1 维莫非尼 317
12.4.2 达拉非尼 318
12.4.3 Encorafenib 318
12.5 靶点安全性综合分析 319
12.5.1 非临床和临床安全性关联分析 319
12.5.2 靶点毒性解析 320
12.6 总结与展望 322
参考文献 323
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[美]金毅：博士，现任药明康德副总裁和首席毒理学家，具有25年新药研发经验。1994年获得美国纽约大学毒理学博士，先后在哥伦比亚大学医学院癌症研究所和美国杜邦公司工业毒理研究所从事博士后研究，研究方向是化学致癌的分子学机理。 2002年获美国毒理学委员会毒理学家资格认证（DABT）。曾担任北美华人毒理学会主席（2014-2015），美国毒理学会会员（1997年至今）。1997—2000年就职于美国先灵葆雅制药公司，从事新药研发的遗传毒理学研究和特殊毒性的机制研究。2001-2014年就职于诺华制药公司，从事新药研发的一般毒理学研究和项目管理及申报，曾负责了几十项新药项目的非临床IND/NDA申报，涉及肿瘤和非肿瘤多类适应症。2014年至今就职于药明康德，先后担任测试事业部毒理部和一体化项目管理部负责人，为客户的新药项目提供非临床安全评估和从候选化合物到IND申报的一体化服务。
通过特定的靶向药物来治疗肿瘤是近30年来创新药研发领域最引人注目的科学成就之一。本书精选了目前抗肿瘤靶向药物研发领域最常见的27个靶点和已上市的近100个代表性药物，详细介绍了每个靶点的分子结构和作用机制、该类靶点药物研发的历史，以及目前已获批上市药物的基本信息，继而梳理了每个靶点代表性药物的非临床和临床研究数据，包括药代动力学和毒理学及临床的不良反应等，分析了代表性药物非临床和临床安全性数据的关联性，解析了代表性药物主要毒性发生的机制，最后展望了同类靶点药物研发的前景。
本书不仅为新药研发人员提供了有关靶向药物的详细研究信息，也为临床医生提供了各类靶向治疗药物的安全性资料，可供相关领域科研人员参考。
本书不仅为新药研发人员提供了有关靶向药物的详细研究信息，也为临床医生提供了各类靶向治疗药物的安全性资料，可供相关领域科研人员参考。
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